Vías biológicas claves en la enfermedad respiratoria: enfermedad eosinofílica

WRITTEN BY

Escrito por el Profesor Gary Anderson, PhD, FThorSoc, FERS Responsable Científico de Medicamentos Innovadores para Enfermedades Respiratorias, Inflamatorias y Autoinmunes, AstraZeneca (adscrito a la Universidad de Melbourne, Australia)

AstraZeneca ha desarrollado un nuevo marco estratégico para la investigación y desarrollo en enfermedades respiratorias, organizado en torno a cuatro ‘vías biológicas’ principales. Aquí puede aprender más acerca de cómo AstraZeneca está en la búsqueda de la próxima generación de terapias explorando características comunes al asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades respiratorias y autoinmunes.

Nuestro objetivo de forjar nuevos paradigmas para el tratamiento y la eventual cura, de las enfermedades respiratorias, requiere una combinación única de innovación y pragmatismo.

En este campo, las necesidades no cubiertas son numerosas y complejas. La próxima generación de terapias debe sacar provecho de toda la información genómica, molecular y biológica que surge de la ciencia respiratoria de vanguardia.

Las expectativas a largo plazo, como la regeneración del tejido pulmonar, deben moderarse con una I+D capaz de convertir conceptos radicales en avances terapéuticos más inmediatos para mejorar el manejo de la enfermedad y la calidad de vida.

AstraZeneca ha conciliado estos objetivos y ha establecido un principio unificador que acomoda la gran heterogeneidad existente en las enfermedades respiratorias mediante un novedoso marco científico que establece cuatro ‘rutas biológicas’ centrales para las afecciones obstructivas y autoinmunes crónicas.

En un reciente documento expositivo, Alvar Agusti et al. presentaron el concepto de ‘rasgos tratables’, identificando características clínicas y bioquímicas distintivas que abarcan las enfermedades crónicas de las vías respiratorias y constituyen una base para terapias dirigidas1. Pidieron un nuevo enfoque para manejar el asma y la EPOC, que dejara atrás la categorización de los pacientes en términos generales de la enfermedad, como la ‘severidad’ o la respuesta a la terapia de base.

En su lugar, los autores propusieron identificar rasgos tratables en cada uno de los pacientes que permitirían diagnosticar el asma y la EPOC como un continuo de diferentes enfermedades. Dichos pacientes pueden compartir el mismo desencadenante biológico subyacente de la enfermedad (endotipo), así como características observables similares (fenotipos) susceptibles al tratamiento individualizado.

La estrategia de AstraZeneca consiste en identificar las vías biológicas que controlan estos rasgos para encontrar endotipos de enfermedad distintivos1

Cuatro vías biológicas

AstraZeneca ha seleccionado cuatro rutas biológicas clave en línea con su estrategia global de aplicar terapias dirigidas, inicialmente para mejorar el manejo de los síntomas y las exacerbaciones de la enfermedad respiratoria y, a más largo plazo, ampliar el enfoque para prevenir la aparición y progresión de la enfermedad, así como su reversión.

Dichas rutas predominantes, que se corresponden esencialmente con las últimas incorporaciones a la cartera de productos respiratorios y autoinmunes de AstraZeneca, son:

  • Enfermedad eosinofílica
  • Enfermedad debida a inflamación tipo 2 (Th2)
  • Patología de origen epitelial
  • Autoinmunidad

Estas son áreas en las que AstraZeneca se está forjando una posición de liderazgo científico en medicina personalizada. En el área de las enfermedades respiratorias se han conseguido ya grandes logros mediante la incorporación de moléculas altamente eficaces a sofisticados sistemas de liberación de fármacos.

No obstante, sigue existiendo la urgente necesidad de elevar el listón con una intervención más temprana y con terapias dirigidas que aborden las bases moleculares de la enfermedad.

Esto puede conllevar el uso de un anticuerpo monoclonal, un oligonucleótido antisentido o una combinación de moléculas grandes y pequeñas. El fármaco podría suministrarse mediante inyección o mediante una avanzada tecnología de inhalador, para un alivio de los síntomas a corto plazo o para la modificación de la enfermedad a largo plazo.

El principio organizador, no obstante, consiste en comprender los desencadenantes fundamentales del asma y de la EPOC en subconjuntos de pacientes y en esclarecer las rutas de enfermedad asociadas. Esto permitiría la aplicación de un conjunto óptimo de estrategias terapéuticas basadas en datos mecanísticos para cada ruta biológica y para las diferentes manifestaciones de la enfermedad que vayan surgiendo.

Ciencia innovadora

AstraZeneca no ha abandonado la estrategia que ha adoptado históricamente en la I+D de enfermedades respiratorias, usando su tecnología de inhalación y aprovechando su elevada eficiencia en el desarrollo clínico para obtener una ventaja competitiva en áreas ya desarrolladas.

Abordamos de forma simultánea, la ciencia innovadora para obtener medicamentos que tengan un poder de transformación y con beneficios significativamente mayores para el paciente.

Articular las rutas biológicas también permitirá que la compañía pueda definir de forma más eficaz los términos y criterios de valoración medibles de las enfermedades respiratorias en los ensayos clínicos, facilitando la transición de estudios de Fase I a Fase II, tradicionalmente dificultosa y en la que demasiadas moléculas no consiguen alcanzar los objetivos.

Rasgos eosinofílicos

Un ejemplo de un cambio innovador en un área de investigación bien definida es la primera de las vías biológicas clave de AstraZeneca, la enfermedad eosinofílica.

De un 20 a 30 % de los pacientes con EPOC2 y aproximadamente un  40 a 60 % de los pacientes con asma grave presentan inflamación eosinofílica de las vías respiratorias3, que se correlaciona con la presencia de niveles elevados de eosinófilos en sangre.

Los eosinófilos se identificaron por primera vez como un potencial desencadenante de enfermedad respiratoria en la década de 1880 y la inflamación eosinofílica es actualmente uno de los fenotipos del asma más ampliamente reconocidos y consistentes.

Beneficios clínicos

Los datos de la bibliografía científica sobre medicamentos registrados y experimentales basados en esta ruta sugieren que la inhibición o la depleción directa de los eosinófilos aporta importantes beneficios clínicos, como un mejor control del asma, una reducción sustancial de las exacerbaciones y una función pulmonar mejorada, especialmente en pacientes con enfermedad moderada a grave que no puede controlarse con las terapias disponibles4.

Tras los resultados mixtos obtenidos en los primeros ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales dirigidos a la vía eosinofílica durante la mitad y el final de la década de los 90, la atención se centró en la estratificación de pacientes usando los eosinófilos como biomarcador para predecir la respuesta clínica a la terapia5.

Mediante la caracterización y exploración de vías biológicas para identificar desencadentantes específicos de la enfermedad, los investigadores pueden abordar la terapéutica con medicamentos altamente selectivos que definirán una era totalmente nueva de manejo de los pacientes en el campo de las enfermedades respiratorias.

 

Gary Anderson, farmacólogo, inmunólogo y fundador y Director del Lung Health Research Centre, es autor de unos 180 artículos de alto impacto científico. Sus estudios traslacionales se encuentran en la interrelación entre los modelos de enfermedades genéticas y las cohortes clínicas centradas en comprender los mecanismos moleculares del asma, la EPOC, el cáncer de pulmón y la enfermedad pulmonar intersticial. En 2008, propuso el ampliamente adoptado concepto de “Endotipo” del asma y sus trabajos han contribuido al desarrollo de diversos fármacos para enfermedades pulmonares utilizados en todo el mundo. Fue galardonado con la Medalla a la Investigación de la Thoracic Society of Australia and New Zealand (TSANZ) en 2006, y elegido Miembro en 2014. Ha formado parte del Comité de Investigación del National Health and Medical Research Council (NHMRC) de Australia, de la Junta Directiva de la TSANZ, en la que dirigió el Comité de Investigación, y del Consejo de la Australian Lung Foundation. En 2015, fue elegido Miembro de la European Respiratory Society.

Referencias

1.     Agusti A, Bel E, Thomas M et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. European Respiratory Journal. 201.47(2):410-9

2.     Varricchi G, Bagnasco D, Borriello F et al. Interleukin-5 pathway inhibition in the treatment of eosinophilic respiratory disorders: evidence and unmet needs. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016, 16:186–200.

3.     Zhang JY, Wenzel SE. Tissue and BAL based biomarkers in asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2007; 27: 623–632.

4.     Mukherjee M, Sehmi, R, Nair P. Anti-IL5 therapy for asthma and beyond. World Allergy Organization Journal. 2014; 7:32. DOI: 10.1186/1939-4551-7-32.

5.     Bartminski G, Crossley M, Turcanu V. Novel biomarkers for asthma stratification and personalized therapy. Expert Rev Mol Diagn. 2015 Mar;15(3):415-30. doi: 10.1586/14737159.2015.988613. Epub 2014 Dec 5.